- Код статьи
- S30345553S0026898425050069-1
- DOI
- 10.7868/S3034555325050069
- Тип публикации
- Статья
- Статус публикации
- Опубликовано
- Авторы
- Том/ Выпуск
- Том 59 / Номер выпуска 5
- Страницы
- 810-820
- Аннотация
- Фермент репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстераза-1 (TDP1) удаляет различные аддукты с 3'-конца ДНК, в том числе образованные под действием противоопухолевых химиопрепаратов, в связи с чем его рассматривают в качестве важной терапевтической мишени. Ранее мы исследовали ингибиторы TDP1 как сенсибилизаторы противоопухолевого препарата топотекана. Теперь нами показано, что производные усиновой кислоты, содержащие тиазольное кольцо с амидным линкером, оказывают ингибирующее действие на TDP1 в микромолярных и субинкромолярных концентрациях. Кроме того, установлено, что соединение-лидер OL11-119, (R)-N-[4-(8-ацетил-1,3,7-тригидрокси-2,9a-диметил-9-оксо-9,9a-дигидродибензо[b,d]фуран-4-ил)тиазол-2-ил]-4-бромбензамид, в нетоксичной концентрации усиливает гибель опухолевых клеток, вызванную топотеканом. Проведен молекулярный докинг соединения OL11-119 и его аналога с гидразоновым линкером – OL9-119, ранее идентифицированного нами эффективного ингибитора TDP1. Показано, что энергия связывания тиазольного производного усиновой кислоты с гидразоновым линкером, OL9-119, в активном сайте фермента ниже, чем аналога с амидным линкером, OL11-119, что коррелирует с лучшей активностью OL9-119 как ингибитора TDP1.
- Ключевые слова
- усиновая кислота производные тиазола ингибитор TDP1 репарация ДНК противоопухолевая активность топотекан
- Дата публикации
- 31.01.2026
- Год выхода
- 2026
- Всего подписок
- 0
- Всего просмотров
- 59
Библиография
- 1. Drew Y., Zenke F.T., Curtin N.J. (2025) DNA damage response inhibitors in cancer therapy: lessons from the past, current status and future implications. Nat. Rev. Drug Discov. 24, 19–39.
- 2. Zakharenko A.L., Luzina O.A., Chepanova A.A., Dyrkheeva N.S., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) Natural products and their derivatives as inhibitors of the DNA repair enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. Int. J. Mol. Sci. 24, 5781.
- 3. Comeaux E.Q., Van Waardenburg R.C.A.M. (2014) Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I resolves both naturally and chemically induced DNA adducts and its potential as a therapeutic target. Drug Metab. Rev. 46, 494–507.
- 4. Zhang M., Wang Z., Su Y., Yan W., Ouyang Y., Fan Y., Huang Y., Yang H. (2025) TDP1 represents a promising therapeutic target for overcoming tumor resistance to chemotherapeutic agents: progress and potential. Bioorg. Chem. 154, 108072.
- 5. Лузина О.А., Салахутдинов Н.Ф. (2016) Биологическая активность усниновой кислоты и ее производных. Часть 1. Активность в отношении одноклеточных организмов. Биоорганическая химия. 42, 129‒149.
- 6. Zakharenko A.L., Luzina O.A., Sokolov D.N., Kaledin V.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Patel J., Zakharova O.D., Chepanova A.A., Zafar A., Reynisson J., Leung E., Leung I.K.H., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2019) Novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors enhance the therapeutic impact of topoteсan on in vivo tumor models. Eur. J. Med. Chem. 161, 581–593.
- 7. Baell J.B., Holloway G.A. (2010) New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J. Med. Chem. 53, 2719–2740.
- 8. Filimonov A.S., Luzina O.A., Salakhutdinov N.F. (2024) Synthesis of novel thiazoles based on (+)-usnic acid. Molbank. 2024, M1894.
- 9. Kamal M., Jawaid T., Dar U.A., Shah S.A. (2021) Amide as a potential pharmacophore for drug designing of novel anticonvulsant compounds. In: Chemistry of Biologically Potent Natural Products and Synthetic Compounds. Eds Shahid-ul-Islam & J. A. Banday, Chapter 11, 319–342.
- 10. Mosmann T. (1983) Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods. 65, 55–63.
- 11. Bugnon M., Röhrig U.F., Goullieux M., Perez M.A.S., Daina A., Michielin O., Zoete V. (2024) SwissDock 2024: major enhancements for small-molecule docking with Attracting Cavities and AutoDock Vina. Nucleic Acids Res. 52(W1), W324–W332.
- 12. Lountos G.T., Zhao X.Z., Kiselev E., Tropea J.E., Needle D., Pommier Y., Burke T.R., Waugh D.S. (2019) Identification of a ligand binding hot spot and structural motifs replicating aspects of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (TDP1) phosphoryl recognition by crystallographic fragment cocktail screening. Nucleic Acids Res. 47, 10134–10150.
- 13. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. (2000) The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 28, 235–242.
- 14. Röhrig U.F., Goullieux M., Bugnon M., Zoete V. (2023) Attracting Cavities 2.0: improving the flexibility and robustness for small-molecule docking. J. Chem. Inf. Model. 63, 3925–3940.
- 15. Meng E.C., Goddard T.D., Pettersen E.F., Couch G.S., Pearson Z.J., Morris J.H., Ferrin T.E. (2023) UCSF ChimeraX: tools for structure building and analysis. Protein Sci. 32, e4792.
- 16. Bouysset C., Fiorucci S. (2021) ProLIF: a library to encode molecular interactions as fingerprints. J. Cheminform. 13, 72.
- 17. Yang M., Bo Z., Xu T., Xu B., Wang D., Zheng H. (2023) Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening. Brief. Bioinform. 24, bbad218.
- 18. Filimonov A.S., Chepanova A.A., Luzina O.A., Zakharenko A.L., Zakharova O.D., Ilina E.S., Dyrkheeva N.S., Kuprushkin M.S., Kolotaev A.V., Khachatryan D.S., Patel J., Leung I.K.H., Chand R., Ayine-Tora D.M., Reynisson J., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2019) New hydrazinothiazole derivatives of usnic acid as potent Tdp1 inhibitors. Molecules. 24(20), 3711.
- 19. Kornienko T.E., Chepanova A.A., Zakharenko A.L., Filimonov A.S., Luzina O.A., Dyrkheeva N.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2024) Enhancement of the antitumor and antimetastatic effect of topotecan and normalization of blood counts in mice with Lewis carcinoma by Tdp1 inhibitors – new usnic acid derivatives. Int. J. Mol. Sci. 25(2), 1210.
- 20. Khomenko T., Zakharenko A., Odarchenko T., Arabshahi H.J., Sannikova V., Zakharova O., Korchagina D., Reynisson J., Volcho K., Salakhutdinov N., Lavrik O. (2016) New inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp 1) combining 7-hydroxycoumarin and monoterpenoid moieties. Bioorg. Med. Chem. 24, 5573–5581.
- 21. Zakharenko A., Luzina O., Koval O., Nilov D., Gushchina I., Dyrkheeva N., Švedas V., Salakhutdinov N., Lavrik O. (2016) Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors: usnic acid enamines enhance the cytotoxic effect of camptothecin. J. Nat. Prod. 79, 2961–2967.
- 22. Ivankin D.I., Dyrkheeva N.S., Zakharenko A.L., Ilina E.S., Zarkov T.O., Reynisson J., Luzina O.A., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2022) Monoterpene substituted thiazolidin‑4-ones as novel TDP1 inhibitors: synthesis, biological evaluation and docking. Bioorg. Med. Chem. Lett. 73, 128909.
- 23. Khomenko T.M., Zakharenko A.L., Kornienko T.E., Chepanova A.A., Dyrkheeva N.S., Artemova A.O., Korchagina D.V., Achara C., Curtis A., Reynisson J., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) New 5-hydroxycoumarin-based tyrosyl-DNA phosphodiesterase I inhibitors sensitize tumor cell line to topotecan. Int. J. Mol. Sci. 24(11), 9155.
- 24. Limame R., Wouters A., Pauwels B., Fransen E., Peeters M., Lardon F., De Wever O., Pauwels P. (2012) Comparative analysis of dynamic cell viability, migration and invasion assessments by novel real-time technology and classic endpoint assays. PLoS One. 7, e46536.
- 25. Kustermann S., Boess F., Buness A., Schmitz M., Watzele M., Weiser T., Singer T., Suter L., Roth A. (2013) A label-free, impedance-based real time assay to identify drug-induced toxicities and differentiate cytostatic from cytotoxic effects. Toxicol. In Vitro. 27, 1589–1595.
- 26. Dyrkheeva N.S., Malakhova A.A., Zakharenko A.L., Okorokova L.S., Shtokalo D.N., Pavlova S.V., Medvedev S.P., Zakian S.M., Nushtaeva A.A., Tupikin A.E., Kabilov M.R., Khodyreva S.N., Luzina O.A., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) Transcriptomic analysis of CRISPR/Cas9-mediated PARP1-knockout cells under the influence of Topotecan and TDP1 inhibitor. Int. J. Mol. Sci. 24, 5148.
- 27. Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G.J. (2003) Crystal structure of a transition state mimic for Tdp1 assembled from vanadate, DNA, and a topoisomerase I-derived peptide. Chem. Biol. 10, 139–47.
